国务院关于《全国人民代表大会常务委员会 关于授权国务院在部分地方开展药品上市 许可持有人制度试点和有关问题的决定》 实施情况的报告

全国人民代表大会常务委员会：

    根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），国务院办公厅印发了《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号，以下简称《试点方案》），启动药品上市许可持有人制度试点。原食品药品监管总局会同各试点省（市）认真落实《试点方案》要求，完善配套政策，加强组织指导，稳妥有序推进。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号，以下简称《意见》），提出及时总结药品上市许可持有人制度试点经验，力争早日在全国推开。国家药监局近期组织各试点省（市）对试点工作进行了总结，现将有关情况报告如下。

    一、具体开展的工作

    （一）制定配套制度，规范试点工作。一是发布配套文件。原食品药品监管总局印发《关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》、《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，明确试点工作程序，鼓励符合条件的药品研发机构、科研人员等主体申请参加试点，明确持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，鼓励药品生产企业整合技术资源，促进专业化、规模化生产。二是加强政策解读。原食品药品监管总局对试点工作期间出现的问题及时分析研究，先后发布3期政策解读，解读具体问题52项，切实增强试点工作可操作性。三是构建制度体系。原食品药品监管总局积极总结试点工作阶段性成果，研究起草配套规定及相关技术指导原则，初步搭建了持有人制度框架。

    （二）加强政策宣贯，鼓励参与试点。原食品药品监管总局会同各试点省（市）采取多种方式，广泛开展培训和指导，鼓励药品研发机构、科研人员、药品生产企业积极参与试点。一是开设信息宣传专栏。在原食品药品监管总局网站开设“药品上市许可持有人制度试点”专栏，设置了法规文件、政策解读、各省动态、监督管理等栏目。组织专家学者撰写政策评论和解读文章，大力宣传和解读有关政策。二是加强实地调研督查。先后赴江苏、上海、广东、福建、浙江、四川等地调研督导，召开7次现场会议，向食品药品监管部门、药品研发生产单位宣传政策，督促试点工作开展，听取意见建议，解答疑问，纠正试点中出现的偏差和苗头性问题。

    （三）各地精心安排，认真组织试点。一是及时发布试点工作文件。十个试点省（市）先后印发试点工作实施方案、实施意见，细化工作任务和具体措施。部分试点省（市）结合实际情况，研究制定了相关技术指南等，指导申请人合理研发申报。二是加强组织领导和工作督导。天津、山东、河北、四川等省（市）食品药品监管部门牵头成立试点工作领导小组，相关部门共同参与，协同推进试点。北京市多次组织相关部门及专家召开座谈会、研讨会，研究推动试点工作。天津、江苏等省（市）将试点工作列入督导事项及年度工作要点，按季度跟踪考核。三是争取专项资金与政策支持。四川省政府办公厅印发《关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的实施意见》，省财政对全省前10位持有人给予一次性奖励。天津市开通专项资金申报渠道，符合条件的申报项目给予资金支持。江苏省泰州、苏州等地医药园区制定持有人制度试点风险保障资金和专项奖励补贴实施工作办法。四是加强区域监管协调与合作。上海市、浙江省、江苏省共同落实全程风险防控，制定《江浙沪药品上市许可持有人制度跨省监管规定》（试行）。北京、天津、河北三地加强药品注册审评审批区域合作，签署《京津冀药品注册工作协作机制合作备忘录》。五是加强受试者与患者权益保障。上海市要求持有人应当按规定购买商业责任险，批准上市药品造成人身损害的，受害人可以多途径申请赔偿。上海市张江高科技园区管理委员会出资设立5000万元的专项风险保障资金，并为持有人购买商业责任险提供30%—50%的保费补贴。山东、天津等省（市）协调太平洋保险公司针对持有人推出“太有责·药安心”系列产品，保障患者权益受到损害后及时得到赔偿，该公司已与山东省9个持有人签订了23份保险协议。

    二、试点取得的成效

    为准确客观反映试点工作成效，原食品药品监管总局会同试点省（市）食品药品监管部门、高等院校开展了试点效果调研评估，评估显示试点工作取得积极成效。

    （一）试点申请全面覆盖。

    1.符合要求的各类申请人积极开展注册申报。截至2018年9月底，十个试点省（市）药品注册申请人共提出持有人申请1118件（按药品注册申请受理号计，下同），全面涵盖了《试点方案》规定的行政区域、主体类型和试点药品范围。一是试点区域全覆盖。十个试点省（市）均有申请人提出试点申请，其中江苏省216件，占19.3%；广东省207件，占18.5%；山东省146件，占13.1%。二是申报主体全覆盖。药品生产企业申请786件，占70.3%；药品研发机构申请331件，占29.6%；科研人员申请1件，占0.1%。三是试点药品范围全覆盖。新药476件，占42.6%；按与原研药质量和疗效一致的新标准研发的仿制药501件，占44.8%；仿制药质量和疗效一致性评价一并申请成为持有人20件，占1.8%；整体搬迁申请88件，占7.9%；药品批准文号由研发机构所属的生产企业转移至药品研发机构持有13件，占1.2%;药品批准文号调整到集团公司持有20件，占1.8%。上述1118件持有人申请中，申报临床试验的388件，占34.7%；申报药品上市的480件，占42.9%；以补充申请方式申报成为持有人的250件，占22.4%。

    2.部分品种先后获准开展药物临床试验、上市。已有186件药物临床试验获得批准。已有122件试点品种申请获准上市。

    3.药品研发机构积极参与试点，成为试点工作申报主体的重要组成部分。申报方面，研发机构申报临床试验申请269件，已批准192件；研发机构申报生产申请62件，已有1件申请获得批准，其余处于已受理或审评审批状态。责任落实方面，研发机构在临床试验样品的合同生产、临床试验过程中的风险控制和合同生产的责任分配、质量控制等方面积极探索持有人责任的落实。一是建立质量管理体系。根据相关试点省（市）出台的委托生产质量协议撰写指南、委托经营质量协议撰写指南等，研发机构在实际工作中形成了一套质量管理体系文件。二是重点落实风险防控责任。研发机构积极购买相关商业责任险，包括临床试验责任险、上市后产品责任险、合同生产企业的错误与疏漏险等。三是落实药物警戒责任。药品研发机构按照试点工作要求建立药物安全团队，负责临床研发阶段及上市后的药物安全评估和管理，同时制定完善的标准操作规程，保证药物的安全和风险管理符合国际人用药品注册技术协调会(ICH)相关技术指南和试点工作要求。

    4.科研人员积极组建药品研发机构参与试点。药品科研人员倾向于采取牵头组建药品研发机构而非以个人名义提交试点药品申请，主要有以下考虑：一是药品研发过程复杂，涉及多个专业领域，很难由一名科研人员独立完成，研发过程中涉及相应药品技术的专利申报、药品申报等工作，以研发机构名义申报有利于风险分担与成果分享。二是持有人作为药品上市许可的责任主体，对包括注册、生产、流通、监测和评价、质量追溯、信息公开等在内的药品全生命周期依法承担法律责任，科研人员作为个体在现阶段难以承担药品全生命周期的安全性、有效性保证义务。三是药品研发是需要资本投入较高的行业，金融资本和产业资本的介入、国际研发合作等多种合作模式利于激发科技人员潜能并促进创新药物研发，此类合作所涉及的利益与责任划分都需要由法人主体承担和体现。四是科研人员自身风险承担能力有限，对不可预期的药品质量风险，难以充分承担赔偿责任，患者利益无法得到有效保障。五是由科研人员成立的研发机构作为企业法人，在资金筹措、合同签署、合规运作以及知识产权保护等方面相较个人而言具有明显优势。以江苏、浙江、上海三地为例，分别受理的49件、22件、66件研发机构申请中，科研人员牵头组建的药品研发机构分别占69.4%、54.6%、45.5%。

    （二）持有人药品质量主体责任进一步落实。试点省（市）积极探索完善新形势下对持有人的要求，加强全链条质量管理体系建设。临床前研究及临床试验方面，持有人确保相关研究符合法规制度要求，加强对委托服务机构的资质条件和质量管理体系评估，加强对研究过程的监督和管理，定期或不定期聘请第三方开展稽查，保证研究资料的真实性、完整性、可靠性和规范性。生产制造方面，持有人制定配套的质量管理文件，配备相应的质量管理人员，确保药品质量稳定可控，与合同生产企业签订质量协议和合同生产协议，对合同生产过程实施全程动态管理。经销配送方面，持有人具备相关能力和条件的可以自行销售，也可以委托合同生产企业或者具备资质的药品经营企业销售。药物警戒与不良反应监测方面，持有人建立健全药物警戒体系，直接报告获知的药品不良反应，对存在安全风险的药品采取风险控制措施。

    （三）医药产业创新发展活力进一步激发。一是有效降低新药创制成本。《试点方案》允许研发机构和科研人员申报药品注册，不具备生产条件的可委托其他具备条件的企业生产，免除原有的投资建厂和新建生产线成本。调查显示，研发机构的持有人申请中，均倾向于选择合同生产。二是大幅增加科研成果转化收益。《试点方案》发布前，仅有药品生产企业可以申报药品上市并持有批准文号，研发机构只能将科研成果转让给药品生产企业，获取短期利益。《试点方案》明确提出药品研发机构或科研人员取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为持有人。这一政策明确了药品技术的拥有者可以持有批准文号，依法享有药品上市后的市场回报。药品技术拥有者持有批准文号带来的市场回报大大高于技术转让获益。三是切实增强新药创制的可持续性。持有人制度的实施节约了新药创制的资金成本和时间成本，提高了研发主体的市场回报，增强了新药创制的内生动力。研发主体获得市场回报后将持续增加研发投入，促使科技成果转化，持续带动企业竞争力的提升以及就业、消费、税收的增加。调查显示，32家调查对象中，13家药品生产企业和研发机构已经增加或计划增加研发投入4.6亿元，并增加高水平研发人才配备。四是新药研发申报持续活跃。试点区域内创新药申请数量显著增长，占全部药品申请比例不断增加。2017年，新药申报量为734件，同比增长31.5%。其中，化学药品创新药申请334件，同比增长24.2%;创新生物制品申请90件，同比增长109.3%。

    （四）医药产业结构进一步优化。一是有效提升医药产业集中度。《试点方案》及相关配套文件鼓励药品生产企业集团公司将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有。集团公司对各控股子公司的产能进行调配整合，建立统一的质量管理体系，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地，集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。原有的生产基地独立为子公司后，接受集团公司的委托，专注于创新药的临床样品生产和上市后商业化生产，集团公司及各子公司之间形成明显的专业化分工。我国医药市场上主流产品的批准文号将逐步集中到综合实力较强的大型制药集团，进一步提高药品质量。二是优化资源配置，减少重复建设。持有人合同生产模式的建立，一方面充分利用了现有产能。调查显示，已受理的持有人申请中，约有35.1%的申请主体选择合同生产，其中生产企业占38.1%。另一方面，有效控制了新增产能，避免重复建设。调查显示，在已受理持有人申请中约有35.9%的申请主体明确表示不考虑新建厂房或生产线，另有一部分申请主体表示暂不考虑新建厂房或生产线，新建生产线意愿明显下降。三是专业化分工促进药品质量提升。合同生产模式的建立将资源配置的任务交还给市场，逐步培育专业化的药品生产加工行业。研发机构、生产企业等各类主体在药品供应链中的定位更加准确。从事生产加工的企业可以充分发挥比较优势，专注于最擅长的领域，有利于提高药品质量，降低企业运营成本。调查显示，拟承接合同生产的企业中明确表示有意向发展成为国际流行的合同生产组织的占53.3%。

    （五）公众用药需求进一步满足。一是新药好药加快上市。与试点前相比，参与试点的各类主体可以采取合同生产的方式，节约了基础设施建设、工商登记、药品生产质量管理规范认证等环节花费的时间。调研显示，合同生产模式平均可以缩短药品上市时间约22个月。各级食品药品监管部门寓监管于服务，对具备临床价值的创新药和临床急需仿制药，在受理、检查、检验及审评等环节早期介入，加强沟通指导，提高审评审批效率。以国产创新药呋喹替尼胶囊为例，完成临床试验后，采用合同生产方式申报上市，预计整体缩短上市时间2年左右。二是有效保障患者权益。在原保监会的支持下，各大保险公司积极研究设立药品上市后责任险，各试点省（市）也积极探索风险救济基金等创新性保障措施。三是建立药品质量责任先行赔付机制。试点前，承担药品质量责任的主体众多，导致患者权益受损时难以及时获得相应补偿或赔偿。试点明确要求持有人承担药品质量主体责任，厘清了持有人与合同生产、销售等环节的责任划分。试点药品的说明书、包装标签中标明持有人信息、生产企业信息等，一旦造成人身损害，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向合同生产企业、销售者等请求赔偿，能够在第一时间维护自身权益。

    （六）监管机制进一步完善。一是以持有人为抓手，提升监管效能。随着持有人全生命周期质量管理体系的建立，持有人对合同生产、销售等环节的内部监督机制逐步形成。药品监管由过去对药品研制、生产、流通、使用等各个环节的分散式监管，调整为以持有人为抓手的监管模式，提升了监管效能。二是跨省监管联动机制进一步完善。试点过程中，持有人与合同生产企业可能位于不同的试点省（市），各试点省（市）探索建立了一套相对完善的跨省监管协作机制。例如，江苏、浙江、上海三地药品检查机构签订药品检查能力建设合作备忘录，通过共享培训资源、互派检查人员、合作研究课题等方式，达到统一监管理念、实现资源共享和优势互补、提升能力水平、更好为区域一体化监管服务的目的。这在当前国家药品监管机构已经加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，下一步争取加入国际药品认证合作组织(PIC/S)的监管国际化大背景下，更加具有积极意义。

    三、试点形成的制度性经验

    （一）法律修正草案。为贯彻《意见》要求，结合试点经验，研究起草《中华人民共和国药品管理法（修正草案）》，提出国家实行药品上市许可持有人制度，药品上市许可持有人对药品安全、有效负责，为药品上市许可持有人制度的全面推广提供法律依据。

    （二）部门规章修订稿。原食品药品监管总局组织对《药品注册管理办法》进行了修改并公开征求意见，拟将现行新药、仿制药和进口药申报生产的内容进行整合，调整为上市许可管理的模式，突出持有人对药品履行质量安全监测责任主体地位。原食品药品监管总局组织起草了《药品上市许可持有人管理办法》，对持有人的条件和义务作了系统性规定，细化了持有人在生产、销售、药物警戒等方面的要求，后续将依据相关立法工作计划按程序发布。

    （三）相关技术指导原则草案。为加强合同生产管理，保障不同产地之间药品质量和疗效的一致性，原食品药品监管总局组织起草了《药品生产场地变更简化注册审批管理规定》、《药品生产场地变更研究技术指导原则》，明确持有人合同生产中生产场地变更的技术要求，规范持有人合同生产行为，为不同生产场地生产产品的质量稳定提供技术支撑。

    四、试点过程中发现的问题

    （一）试点品种上市周期较长。按照药品研发上市规律，药物研发到最终获准上市通常需要8—10年时间，相当一部分参与试点的新药距离获准上市还需一定时间，药品上市后各环节的试点经验还需积累，部分试点省（市）提出了加快审评审批的建议。

    （二）持有人的药品质量主体责任落实仍需进一步完善。持有人在生产制造、销售配送、不良反应与不良事件直接报告等药品全生命周期的主体责任有待进一步细化明确。从试点情况看，科研人员凭自身能力难以履行药品质量主体责任，多通过组建药品研发机构等方式参与试点，仅有的1件科研人员申请已撤回。

    （三）试点区域限制医药产业平衡发展。十个试点省（市）为我国医药产业发达地区，吸引了药品研发机构和科研人员，有可能加剧地区之间医药产业发展不平衡。

    五、需要说明的两个问题

    （一）关于合同生产试点品种的全生命周期责任履行情况。已开展或者拟开展合同生产的50个试点品种中，持有人按试点工作要求履行了生产、销售、不良反应监测、药物警戒等各环节的主体责任。国家药监局会同各试点省（市）完成了药品质量安全监管、制度建设、监管协作等试点任务。国家药监局认为相关工作整体运行情况平稳有序，制度推广切实可行。

    （二）关于尚无科研人员成为持有人情况。国家药监局研究认为，科研人员以自然人的形式作为持有人存在较大局限性。一方面受自然人能力的限制，在商品交易、纳税等多个方面均难以正常开展市场经营活动；另一方面，缺乏专业团队支持，不能对药品研发、生产、流通等环节实施有效管理。此外，大多数科研人员缺乏充足的资金保障，基本不具备责任承担能力，无法履行保证药品生产销售全链条和全生命周期质量管理的责任。实践中，在制药业较为发达的美国、英国、日本、德国、丹麦等国家，暂未发现科研人员个人作为持有人的情况。现阶段应鼓励科研人员建立研究、管理团队，成立药品研发机构或者企业，以药品研发机构或者企业的形式成为持有人。

                                                               国务院

                                                            2018年10月13日